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Keytruda加入化疗可提高转移性pd - l1阳性三阴性乳腺癌的总生存率
希望Rugo,医学博士
2021年9月24日

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Rugo希望

Hope Rugo博士是加州大学旧金山分校(University of California San Francisco)海伦·迪勒家庭综合癌症中心(Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center)血液学和肿瘤学部门的医学教授,她也是该中心乳房肿瘤学和临床试验教育的主任。Rugo博士也是Breastcancer.org专业咨询委员会的成员。她是多项临床试验的首席研究员,研究将新的靶向和免疫治疗药物与早期和晚期乳腺癌的标准治疗方法相结合,并发表了数百篇同行评议的论文。

在欧洲肿瘤医学学会大会2021,Rugo博士展示了基调-355试验,这是看看是否Keytruda(化学名:pembrolizumab)最终结果和化疗较单纯化疗作为第一治疗转移性PD更好-L1阳性,三阴性乳腺癌。早些时候,结果发现,添加Keytruda对化疗的无进展生存期 - 长了人们的生活癌症长大之前 - 这种类型的乳腺癌。这些新结果表明,添加Keytruda提高总生存期 - 长人是如何生活的乳腺癌是否增长或没有。

收听播客听到Rugo博士解释:

  • 什么基调-355的目的是做
  • Keytruda是否对pd - l1阴性疾病有益
  • 为什么药物提高总体生存期和无进展生存期很重要
  • PD-L1测试的差异以及它们对乳腺癌检查点抑制剂药物有效性的意义

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莉莉播客% 29 281%

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杰米DePolo:大家好,谢谢收听。Hope Rugo博士是加州大学旧金山分校(University of California San Francisco)海伦·迪勒家庭综合癌症中心(Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center)血液学和肿瘤学部门的医学教授,她也是该中心乳房肿瘤学和临床试验教育的主任。Rugo博士也是Breastcancer.org专业咨询委员会的成员。她是多项临床试验的首席研究员,研究将新的靶向免疫治疗药物与早期和晚期乳腺癌的标准治疗方法相结合,并发表了数百篇同行评审的论文。

在欧洲医学肿瘤学学会2021年大会上,Rugo博士展示了KEYNOTE-355试验的最终结果,该试验旨在观察Keytruda(也被称为pembrolizumab)和化疗作为转移性pd - l1阳性、三阴性乳腺癌的首次治疗是否优于单独化疗。同一项研究的早期结果发现,在化疗中加入Keytruda可以提高无进展生存期(progression-free survival)。无进展生存期是指这种类型的乳腺癌患者在癌变前的生存时间。这些新结果表明,添加Keytruda可以提高总体生存期,即不管乳腺癌是否增长,人们的寿命。

Rugo博士,欢迎来到播客。

希望Rugo博士:非常感谢你们邀请我。

杰米DePolo:你能给我们总结一下KEYNOTE-355研究吗,这样我们就都知道了?

希望Rugo博士:是的,这有点复杂,很抱歉因为有各种各样的概念。但如你们所知,三阴性乳腺癌的定义是缺乏受体。它往往是——但不总是,只是大多数——非常积极和迅速增长。当它转移到其他器官或部位时,平均总生存期少于2年。因此,这是一个巨大的未满足需求的领域,我们一直在寻找更好的治疗方法。

我们实际上有一种新的抗体-药物结合物,sacituzumab govitecan,也被称为Trodelvy,用于已经接受过转移性疾病治疗的患者,但免疫疗法是否能使这部分乳腺癌患者受益的问题是非常重要的。

为什么我们认为,尤其是三阴性乳腺癌,会受益于免疫疗法?三阴性的疾病有这些免疫标记。所以,它更有侵略性。它和你自己的细胞有更多的不同,所以你的免疫系统更倾向于把它看作一个外来物体,你需要你的免疫系统看到癌症检查点抑制剂的工作。

此外,三阴性乳腺癌有更多的肿瘤浸润与免疫细胞和有更多的标记,这是非常重要的检查点抑制剂,称为PD-L1。检查点抑制剂以PD-1或PD-L1为靶点,这是两个结合在一起的因子。通过阻止这种结合,你就能让自己身体的免疫系统看到癌症。

所以,最大的问题之一是,在化疗的基础上增加免疫疗法是否能改善转移性三阴性乳腺癌患者的治疗效果,或者说转移性三阴性乳腺癌患者。第二个问题是,它只对那些肿瘤中有这种PD-L1表达的患者有益还是只对肿瘤和免疫细胞中有PD-L1的患者有益?

这些就是KEYNOTE-355想要回答的问题。还有一些其他的问题,那就是另一项研究观察了另一种检查点抑制剂,atezolizumab,只有当患者的癌症在他们最后一次早期乳腺癌化疗后至少一年之后才允许他们参加这项研究。KEYNOTE-355允许已复发疾病至少6个月的患者入组。当然,那些刚进医院时患有转移性三阴性乳腺癌(即新生乳腺癌)的患者也符合条件。

然后,另一件事是不是所有的病人都可以接受紫杉醇或紫杉醇。因此,该研究允许使用三种不同的化疗方案:紫杉醇或紫杉醇;nab-paclitaxel或Abraxane;然后是吉西他滨和卡铂的组合。患有转移性三阴性乳腺癌且未接受任何其他转移性疾病治疗的患者被随机分配,接受派姆单抗或安慰剂,每3周静脉注射一次,同时接受患者和医生选择的化疗。所以,你只能接受一种化疗,但这是三种不同化疗的选择。

在试验中有一个计划,根据患者在肿瘤和免疫细胞中的PD-L1表达,以及在整个人群中的表达来观察患者,这被称为意向治疗人群。该试验随机化了847名患者,随机化率为2比1。因此,接受派姆单抗治疗的患者是接受安慰剂治疗的患者的两倍。然后试验继续使用派姆单抗2年。这是一件很奇怪的事情他们做的是持续2年,然后停止,病人继续化疗直到他们的癌症增长或他们有副作用。

因此,我们证明了pd - l1阳性,转移性,三阴性乳腺癌患者接受派姆单抗治疗时,生存时间比接受安慰剂治疗的患者更长,两组患者都接受化疗。pd - l1阳性患者的中位总生存期比我们之前看到的要短,我们认为这是因为我们纳入了癌症复发时间早于12个月的患者。所以,只有16个月,但是随着派姆单抗的加入,它增加到了23个月。

当你考虑中位数的时候记住它在中间是很重要的。所以,这意味着有一半的病人活得比这长,其中一个方法是观察我们称之为里程碑式的分析。当我们观察24个月时,服用安慰剂和化疗的患者中有34%的人活着,而服用pemembro和化疗的患者中有48.2%活着。

在试验人群中,38%的患者有pd - l1阳性疾病。每个检查点抑制剂都有一个特殊的测试。对于pembro,或者Keytruda,它被称为CPS。它的意思是综合阳性评分,它使用一种特定的抗体,它根据有多少细胞,免疫细胞和肿瘤细胞,使用抗体在细胞表面有PD-L1。因此,Keytruda PD-L1阳性的定义是CPS大于等于10,占患者的38%。

我们还观察了是否有不同的患者群体他们似乎没有受益那么多,而且癌症早期复发的患者人数非常少。所以,我们不可能真正知道。

你们在之前的介绍中听到过无进展生存期,或者说是癌症在再次开始生长前得到控制的时间长度,在接受pemembro治疗的患者中延长了大约4.1个月。但我们也研究了其他因素,比如有多少癌症萎缩超过一定比例。我们研究了疾病控制的时间,然后我们还研究了——我认为这对癌症萎缩的患者来说总是非常重要的——他们的肿瘤在恢复生长之前萎缩了多久?我们称之为反应持续时间。当患者服用派姆单抗时,所有这些因素都更好。在12个月时,56%的患者仍有应答疾病而派姆单抗和安慰剂比较时为38%。

当然,安全是一个关键问题。我们专门研究了免疫介导的不良事件,或免疫相关的不良事件。最常见的不良事件与甲状腺有关,甲状腺功能下降或增加,这是相当容易治疗的。如果你把所有的甲状腺疾病加在一起,大约是20%的病人。所以,这并不罕见,尽管甲状腺疾病很常见。

其他副作用很少见,不到3%。任何器官都可能有来自检查点抑制剂的免疫炎症,但数量很低,如果你及早发现并开始治疗,效果会很好。没有患者死于免疫介导的不良事件或副作用。

因此,这些数据和早期的数据一起,最终获得了美国食品和药物管理局的正式批准。因此,它在美国获得了监管部门的批准,现在是pd - l1阳性、转移性、三阴性乳腺癌患者的护理标准。

杰米DePolo:谢谢你!现在,我想问:Keytruda似乎对pd - l1阴性转移性乳腺癌患者有好处吗?

希望Rugo博士:这是个很好的问题。你知道,我们首先着眼于无进展生存期,第一个终点:癌症控制多长时间?我们没有看到pd - l1阴性疾病患者的生存进展有任何显著的改善,甚至是pd - l1阳性疾病较少的患者。

所以CPS是1。如果你的得分只有1到9分,我们实际上还没有看过这些数据,而这些数据应该是由圣安东尼奥提供的。但我们在生存中也看到了同样的情况。虽然有数字上的差异,但它很小,而且在pd - l1阴性疾病的患者人群中没有统计学意义。

杰米DePolo:好吧。谢谢你!帮我确定我理解正确。我之前听人解释过pd - l1阳性癌症中有更多的免疫细胞。所以,我们的想法是,当免疫治疗药物进来时,特定的癌症会更有反应因为它已经有那些免疫细胞在里面。那是正确的吗?

希望Rugo博士:虽然不太正确,但很接近了。

杰米DePolo:好吧。好吧。

希望Rugo博士:这是它的思维的好方法。其实,我认为这是它的思想的一个非常好的方法!

但基本上,有两个因素我们已经确定似乎对三阴性乳腺癌和一些其他癌症,her2阳性的结果很重要。一个是细胞上的PD-L1表达。所以,这意味着在细胞表面有一个受体或蛋白质,它可能是免疫细胞也可能是肿瘤细胞。例如,来自impon130试验的atezolizumab或Tecentriq,这种PD-L1测试只观察免疫细胞上的PD-L1表达。

这些是免疫细胞在浸润或侵袭肿瘤本身。这是第二个因素,被称为TILs,或肿瘤浸润淋巴细胞。人们对此很感兴趣,实际上有一个由国际上的同事维护的网站告诉你如何评估,列举,或检测,TILs。

有一些很好的研究表明早期三阴性乳腺癌中TILs的数量与癌症的发展状况有关。比如,治疗后癌症复发的风险有多大。即使不进行治疗,在微小的癌症中,till的数量也会产生影响。

有两件事。有PD-L1的表达,即肿瘤细胞和免疫细胞表面的蛋白质,尽管免疫细胞可能是最重要的——我们不知道。然后是till。

杰米DePolo:好吧。所以,你提到了Keytruda用来确定癌症pd - l1是否呈阳性的测试。[Tecentriq]使用的测试是否不同?你能谈谈这些测试之间的区别吗?

希望Rugo博士:是的,我们刚刚发表了一篇论文,研究了Tecentriq试验中的一个病人子集,impon130,它花了很长时间才发表。所以,我知道每个人对这些东西都有点困惑,有很多细节,花了一生时间思考这个问题的病理学家有非常强烈的观点。

所以,Tecentriq的测试使用一种叫做SP142的抗体,它观察肿瘤床中表达PD-L1的免疫细胞的百分比,1%或更高的是阳性的。基本上,这就像当你测试雌激素受体时,你使用一种有点棕色的抗体,阳性的细胞是棕色的。

这是一样的。它是由病理学家评分的,所以有1%的阳性或不阳性所有这些测试都有一个小小的波动空间,但不是很多,因为这不是一个具体的百分比,只是任何阳性都是阳性。它更容易被发现。

杰米DePolo:好吧。

希望Rugo博士:相比之下,派姆单抗或Keytruda使用CPS,这是一个综合阳性评分。它是使用一种不同的抗体,22 c3,他们看的积极性以及肿瘤细胞的免疫细胞,然后除以肿瘤细胞的数量得到分数,这是积极的,当比分是10或更多。

有趣的是,Tecentriq的1%或更高的患者占患者总数的40%。Keytruda的CPS值大于等于10的占患者的38%。但我们在最近努力发表的那篇论文中表明,重叠并不完全。所以,如果一种检测呈阳性,那么另一种检测也可能呈阳性,但有些肿瘤只有一种检测呈阳性。

杰米DePolo:很有趣。那么,这是第一次有免疫治疗药物被证明可以提高乳腺癌患者的总体生存率吗?

希望Rugo博士:很好的问题。首个显示生存获益问题的试验是imassion130与Tecentriq (atezolizumab)和化疗药物nabe -paclitaxel (Abraxane)的试验。改善持续了7个月,几乎和这个试验一样,尽管人群不同。但这真的涉及到杂草。

IMpassion130有一个分层统计设计。所以,你可以只报告在PD-L1阳性患者的总生存期的好处,如果审判是在整体或意向性治疗人群阳性,而事实并非如此。因此,有人推测,生存是更好的。所以,这是由监管机构进行评估的方式是,你得到加速审批,但你需要额外的数据确认获得正式的,最后批准。基调-355有两个主要终点的无进展生存期和总生存期也一样,但它没有这个设计,你需要不同的号码和试用一个不同的计划,它确实持有的统计设计.

因此,问题是,他们试图从另一项名为IMpassion131的试验中获得验证性数据,该试验将紫杉醇或紫杉醇作为化疗伙伴,但当我们在紫杉醇中加入atezolizumab或Tecentriq时,即使在pd - l1阳性疾病的患者中,该试验也没有显示出益处。所以,他们没有确定的数据。没有办法再做一个基于KEYNOTE-355的有生存益处的随机试验。因此,就在几周前,他们撤回了atezolizumab的加速批准,正在等待1500名患者的早期试验,该试验已经完成了招募患者的工作。

杰米DePolo:好吧。我还想问你们一点关于无进展生存率和总体生存率的问题。因为和我交谈过的被诊断为乳腺癌的人,有时他们不明白为什么药物提高总体生存期和无进展生存期是如此重要?

希望Rugo博士:因此,另一个很好的问题,而且我们实际上争论为好,特别是当我们认为,例如,如果你没有在俄罗斯的试验,病人没有获得其他药物,生存的可能不是更好- 但是,这也只是真的是因为在研究,你只是没有获得进展后治疗。一个可悲的,但真实的情况是国际上被提出来了,实际上,仅通过今天早些时候在ESMO此演示文稿的讨论者。出于这个原因,有时存在,你可能看不到生存获益情况,但它是由获得后续治疗的解释。

但在大多数试验中,我们首先看的终点我讲过一些像反应持续时间的终点但第一个是无进展生存期和总体反应。

那么,为什么这一点如此重要呢?我们为什么不看看反应呢?所以,如果你有反应,这意味着肿瘤缩小到治疗,它缩小到实验治疗比标准治疗更大。但问题是,如果这种反应只持续几周——就像肿瘤缩小了,但两天后它又开始生长——这对病人并没有真正的帮助。只是暂时。

所以,无进展生存率试图得到这个,你想看到在试验中癌症没有增长一定数量的病人的数量,并进行比较。

但接下来的问题是你可能会对治疗产生抗性通过给予那种治疗,对吧?那么,如果你给了派姆单抗,然后癌症对其他一切都产生了抗性因为你改变了癌症的某些方面?那么,存活率不会提高。事实上,生存可能更糟糕。如果你的治疗导致了死亡呢?那么生存也会变得更糟。

所以,在这种疾病中,总体存活率是一个关键的终点。我们一直叫它金本位制,你知道吗?我觉得这是一个有趣的表达方式,但就是这样。我认为,对我们来说,看到总体存活率是非常重要的。

现在,有一些研究没有看到整体存活率,这可能是由于许多原因。我们必须观察它们,看看这种药物是否仍然值得,即使它不能延长总体生存时间。是患者群体吗?其他药物的可用性?随着时间的推移改变治疗方法?各种各样的事情。

我给你们举个例子。对于那些天生具有BRCA突变种系的患者,他们可以服用叫做PARP抑制剂的药物。研究表明,与化疗相比,无进展生存期确实有显著改善,但总体生存期并非如此。我们相信,当你得到PARP抑制剂时,癌症会迅速产生耐药性,事实上,有时可以修复DNA, PARP抑制剂正在攻击的问题。但是如果你很早就开始治疗,在转移性疾病之前或者甚至在病人接受其他治疗之前,我们可能会看到生存差异。所以,这给了你一个例子,它可能有点泥泞。

杰米DePolo:谢谢你。这很有帮助,因为这个问题我想了很久了。

最后,我想问你,你讲了一些关于Tecentriq的内容以及乳腺癌的适应症是如何被提取出来的。那么,这些Keytruda的结果对那些被诊断为转移性,三阴性乳腺癌,pd - l1阳性的人意味着什么,特别是现在轻的Tecentriq将不再被开处方。我的理解是,那些使用它的人,癌症反应良好,他们可以继续使用它。但是我们的网站收到了一些人的来信,他们有些恐慌,因为他们的医生说要换掉他们,尽管他们有反应。那么,这些Keytruda的结果意味着什么,第二个问题,我假设有人,如果他们使用Tecentriq,就不可能切换到Keytruda。

希望Rugo博士:我可以先回答最后一个问题。当然,如果你的保险涵盖了检查点抑制剂,并且保险将涵盖pembro而不是atezo,那么转换检查点抑制剂是有可能的。但是更进一步——我们也在推特上讨论过这个问题。没有理由——我的意思是,没有理由——停止atezolizumab或Tecentriq,如果你的疾病得到了控制。它应该继续下去,罗氏公司已经公开表示,甚至在他们的新闻发布会上,他们说他们将非常努力地努力,确保病人继续获得对这种药物有反应的治疗。我有个病人一直在用单药,化疗停了一年多,我不会让她停药的。所以,尽管你可以转换,但我看不出这样做的理由。

批准意味着什么,这很好,这个数据与生存,是病人有一个选择,这是非常重要的。这是一种提高无进展生存率和总体生存率的选择,是一种新的护理标准。我想我们都希望我们仍然有两种可用的药物,但当我们研究肿瘤是否在两种测试或一种测试中呈阳性的重叠时,只有很少的病人的肿瘤只在Tecentriq测试中呈阳性。所以,这至少是令人鼓舞的,大多数患有pd - l1阳性疾病的患者仍然能够从检查点抑制剂中获益,而且没有理由让患者不接受派姆单抗,除非他们有一些主要的免疫相关毒性。

杰米DePolo:好吧。Rugo医生,非常感谢。这对理解这个复杂的研究非常有帮助。

希望Rugo博士:很高兴能与您交谈,感谢您对这些数据的兴趣。

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